一、TM4SF1的生物学特性与治疗潜力

1. 靶点特殊性

肿瘤特异性高表达：

• 正常组织：仅在血管内皮细胞和造血干细胞中低表达。
• 肿瘤组织：在肝癌（HCC，60-80%）、胰腺癌（50-70%）、结直肠癌（40-60%）等实体瘤中显著过表达，与转移和预后不良相关。

多重促癌机制：

• 调控肿瘤细胞迁移和侵袭（通过整合素信号通路）。
• 促进血管生成（VEGF非依赖性途径）。
• 维持肿瘤干细胞（CSCs）特性。

治疗优势：

• 安全性潜力：正常组织表达极低，脱靶风险小。
• 多模态靶向性：适合开发抗体药物偶联物（ADC）、双抗或CAR-T疗法。

2. 与同类靶点（如CD44、EpCAM）对比

二、全球TM4SF1靶向药研发管线（截至2024年）

1. ADC类药物

2. 单抗/双抗

3. CAR-T细胞疗法

临床前研究：

• 国内华中科技大学团队开发TM4SF1-CAR-T，在小鼠肝癌模型中显示肿瘤完全消退。（参考文献：Targeting TM4SF1 promotes tumor senescence enhancing CD8+ T cell cytotoxic function in hepatocellular carcinoma）

• 北京大学医学部：研究进展：开发了TM4SF1/PD-L1双靶点CAR-T，正在临床前评估中（未正式发表）。潜在合作：与国内Biotech洽谈技术转化。

• 美国Anderson：TM4SF1-CAR-T联合免疫检查点抑制剂（如抗PD-1），初步数据显示协同效应（2024年AACR摘要）。

1. 趋势

• ADC优先开发：因TM4SF1高内化效率，ADC成为主流方向（如科伦SKB-TM4）。
• 实体瘤联合治疗：探索与PD-1或抗血管生成药（如贝伐珠单抗）联用。

2. 挑战

• 生物标志物缺失：需明确TM4SF1表达阈值（IHC或液体活检）。
• 临床验证不足：目前仅1款ADC进入临床，需更多数据验证靶点可行性。

差异化开发策略

• 双抗-ADC（如TM4SF1xCD3）或非内化抗体（减少毒性）。

适应症选择

• 优先布局肝癌和胰腺癌（未满足需求高，竞争较少）。

专利布局

• 覆盖抗体表位（如胞外环区）、联合用药方案（如TM4SF1 ADC + PD-1）。

截至2024年第二季度，TM4SF1靶点的BD交易仍处于早期阶段，但已出现部分战略合作和潜在授权动向，主要围绕ADC技术平台和临床前资产。

1. 科伦博泰（Kelun-Biotech）与默沙东（Merck）的潜在授权谈判（2024年）

• 核心资产：TM4SF1 ADC SKB-TM4（I期临床中，适应症：肝癌）
• 进展：科伦正与默沙东等MNC接触，探讨亚洲以外权益授权，交易模式可能类似其CLDN18.2 ADC（SKB315）的93亿美元里程碑协议。
• 差异化优势：SKB-TM4采用新型连接子技术，临床前数据显示对转移性肝癌有效。

2. 信达生物（Innovent）的早期技术合作（2023年）

• 合作内容：信达将其TM4SF1xPD-L1双抗（IBI-TM4）的生产工艺专利授权给某欧洲Biotech，首付款约2000万美元。
• 意义：反映行业对TM4SF1双抗平台的兴趣，但资产本身尚未进入临床。

3. 小型Biotech的并购案例（未公开名称）

• 案例：一家美国Biotech凭借TM4SF1 CAR-T的临床前数据被大型药企收购，交易总额1.8亿美元（2023年）。